גם אם השם אילומינה לא נשמע לכם מוכר - זו חברה ציבורית ענקית, בשווי של בערך 35 מיליארד דולר ועם חזון מרשים של גילוי מוקדם של אחת המחלות הקטלניות בעולם. והסיפור שלה הוא אחד המעניינים והמסעירים בביוטק העולמי, והוא כולל פריצות דרך טכנולוגיות ורפואיות, וגם רגולציה, הגבלים עסקיים, וסימן שאלה משמעותי להמשך.
בפרק משתתף פרופסור יניב ארליך, שהיה ה-CSO במיי הריטג׳, ולפני כמה שנים הקים את הסטארט אפ 11 תרפיוטיקס.
ריצוף גנטי: על מה אנחנו מדברים
ראשית, כמה מושגים בסיסיים שיחזרו לאורך הפרק. "ריצוף גנטי", טכנולוגיה שנעסוק בה רבות מיד, הוא למעשה מיפוי הסימבולים המרכיבים את מולקולת ה-DNA, הקוד הגנטי של כל היצורים החיים. אפשר לומר שדנ"א הוא מולקולה דיגיטלית, כלומר מורכבת מארבע יחידות בדידות שחוזרות על עצמן: אדנין, טימין, גואנין וציטוזין, המסומנות באותיות A,C,G, ו-T. הסדר שלהן הוא הקוד הגנטי של כל החי והצומח בעולם.
ריצוף גנטי הומצא בשנות השבעים, והתפתחות היכולת לבצעו היתה איטית ויקרה – את הקוד הגנטי האנושי הצליחו לרצף בפעם הראשונה רק בסוף שנות ה-90, אחרי עשור שלם ומליארדי דולרים. אבל מדובר בפריצת דרך משמעותית בתחום: הייצוג הדיגיטלי הממוחשב של קוד הדנ"א של הקורונה, למשל, שנעשה כבר בתחילת ינואר 2020 ועוד בטרם הובנה חומרת הבעיה בציבור הרחב, הוא שאפשר למדענים של חברת מודרנה לתכנן את החיסון – עוד לפני שהווירוס עצמו הגיע לבוסטון והייתה להם גישה פיזית אליו.
תחילת הדרך של אילומינה
אילומינה הוקמה ב-1998, על ידי שלושה מדענים שעסקו במחקר של דנ"א וכימיה. הם עבדו על כמה רעיונות ומוצרים, אף אחד מהם לא ממש ריצוף גנטי, אלא טכנולוגיה זולה לאנליזה של דנ"א. בשנת 2000, במקביל לבועת הדוט.קום, הם הונפקו. החברה הייתה בת שנתיים, עם עשרות בודדות של עובדים, ללא מוצר וללא הכנסות.
לדברי ג'יי פלטלי, מנכ"ל החברה דאז, הנפקה הייתה הדרך היחידה לגייס סכומים גדולים - יותר מ-100 מיליון דולר. הקרנות פשוט לא השקיעו סכומים כאלה באותה תקופה. בשנים שאחרי ההנפקה המניה ירדה בכמעט 90%
לדברי ג'יי פלטלי, מנכ"ל החברה באותו זמן, הנפקה הייתה הדרך היחידה לגייס סכומים גדולים - יותר מ-100 מיליון דולר. הקרנות פשוט לא השקיעו סכומים כאלה באותה תקופה. עוד הוא מספר שבשנים שאחרי ההנפקה המניה ירדה בכמעט 90% ואנשים ראו את זה בתור "השנים הרעות של אילומינה", אבל שמבחינתם הם פשוט עבדו על המוצר ולא הסתכלו על המניה. ואחרי שהם השיקו את המוצר לאנליזה בסיסית, ללא ריצוף, החברה התחילה להיות רווחית.
המוצר של אילומינה ביצע אנליזה בכמה מקומות מוכרים וידועים בדנ"א, ובדק אם יש או אין בהם מוטציות. זו אנליזה בסיסית שנקראת microarray, המוכרת כבדיקת צ'יפ גנטי שמבצעים במהלך הריון. למשל במקרה של סיסטיק פיברוזיס, אחת המוטציות הנפוצות שיודעים בדיוק היכן היא, נמצאת על גן ספציפי ונראית אותו דבר ואפשר לדעת אם יש או אין את הנטייה. אז הבדיקה ממוקדת במקומות האלה. בתקופה ההיא ידעו לעשות זאת לכמה עשרות אלפי מקומות בדנ"א וזו הייתה שיטה יעילה וזולה יחסית לבדוק דברים ספציפיים, בלי לרצף ולמפות את כל הדנ"א.
רכישת סולקסה, המיקוד בסיקוונסינג, השליטה בשוק
ב-2007 אילומינה החליטה שהעתיד בתחום שייך לריצוף גנטי, ובחנה כמה סטארט אפים. היא בחנה חברה קטנה שיצאה מאוניברסיטת קיימברידג' בשם סולקסה, שפיתחה שיטה ייחודית לריצוף גנטי, והחליטה שיש לה את האופק הטכנולוגי הכי חזק, הימרה ורכשה אותה תמורת 600 מיליון דולר. המשקיעים היו סקפטיים והמניה של אילומינה נפלה ב-11% ברגע הכרזת הרכישה.
באותם ימים העלות של ריצוף גנטי הייתה אסטרונומית. ריצוף של מיליון בסיסי דנ"א, שזה מעט, עלה 10,000 דולר. הטכנולוגיה אז ידעה לרצף מאות מולקולות על כל מכונה, כל אחת לאורך של כמה אלפי סימבולים. הטכנולוגיה של סולקסה נראתה כמעט הומוריסטית בהשוואה. במקום לקרוא כמה אלפי סימבולים מכל מולקולה, הם קראו רק 30. אבל הם ידעו לעשות את זה בו זמנית למיליון מולקולות באמצעות כימיה פורצת דרך, מיקרוסקופ חזק ועיבוד תמונה מתוחכם. כך העלויות שלהם היו זולות משמעותית.
הייתה הרבה מאוד סקפטיות בתעשייה לגבי אפשרויות היישום של הטכנולוגיה. כדי לנתח את כל הרצפים הקצרים צריך קודם להרכיב אותם לרצף ארוך, כמו פאזל. היו כנסים מקצועיים בהם המתחרים של סולקסה הלכו עם חולצות עם הכתובת ״הגודל כן קובע״, כדי ללעוג לאורך הקצר של רצפי המיפוי של סולקסה.
אחרי תקופה שבה הצוותים של שתי החברות ניסו לעבוד ביחד ללא הצלחה, בישיבה דרמטית של אילומינה התקבלה החלטה של מהלך "על כל הקופה". צוותי הפיתוח של אילומינה לקחו את ההובלה, והחלו לבנות ולתכנן מכשיר ריצוף חדש שהשתמש בעקרונות ובטכנולוגיה הבסיסיים של סולקסה, אבל באופן שאפשר סקייל-אפ אמיתי. וזה מה שאפשר את הפריצה המדהימה של החברה.
ב-2005 ריצוף של גנום אנושי שלם כבר לא עלה מיליארדים כמו בסוף שנות ה-90', אבל הוא עלה יותר מ-10 מיליון דולר. ב-2009 אילומינה השיקה את מוצר הריצוף הגנטי המסחרי שלה והעלות לריצוף גנום אנושי ירדה ל-40,000 דולר. שנה אחר כך – המחיר כבר היה 19,000 דולר. עוד שנה עברה ובמאי 2011 המחיר ירד ל-4,000 דולר בסך הכל.
הירידה הזו הייתה מהירה יותר מחוק מור של שבבי המחשב, והיא שינתה לגמרי את כל התעשייה. עד 2010 אילומינה מכרה את ערכות הריצוף לשימוש מחקרי בלבד, אבל עם ירידת המחיר החברה התחילה למכור את הערכות לשימוש מסחרי. ב-2014 המחיר לריצוף גנום שלם ירד ל-1,000 דולר בלבד. החברה שלטה על כמעט 90% מהשוק והיא רכשה חברות שונות שסיפקו שירותים נלווים למוצרים שלה.
ריצוף הוא פלטפורמה
מה זה אומר בעצם, שריצוף דנ"א הופך להיות משהו זול כל כך? שהאפשרויות ממריאות. מהאפשרויות הכי בסיסיות, למשל ריצוף של גידול סרטני כדי להבין איזו חבילת תרופות אפשר לתפור לו. הזכרנו כבר את הקורונה, ויש גם פתוגנים אחרים שעוקבים אחריהם כדי להבין אם קיימים וריאנטים עמידים.
ב-2005 ריצוף של גנום אנושי שלם עלה יותר מ-10 מיליון דולר. ב-2009 אילומינה השיקה את מוצר הריצוף הגנטי המסחרי שלה והעלות ירדה ל-40,000 דולר. שנה אחר כך – המחיר כבר היה 19,000 דולר. במאי 2011 המחיר ירד ל-4,000 דולר בסך הכל
אבל לא רק ברפואה. אפשר להשתמש בריצוף בחקלאות כדי לעבוד עם צמחים או חיות משק. אפשר לאפיין ולמצוא דנ"א של פושעים לפי קרובי משפחה – בשנים האחרונות נמצאו ופוענחו אלפי פשעים בהנדסה לאחור של עדויות והצלבה עם נתוני דנ"א של אנשים שמסרו אותם לריצוף אישי ולכן הם נגישים.
ויותר מכך: דנ"א הוא בעצם המדיה שבה הטבע שומר מידע. היא יחידה זעירה יותר מכל מה שאנו בנינו עד היום, היא דיגיטלית, ואפשר לבצע בה מניפולציות באמצעות אנזימים. ברגע שהריצוף הפך להיות זול מספיק, הוא הפך להיות ה-ultimate backend של ניסויים ביולוגים. חברות תרופות כמו GSK או Novartis מפתחות תרופות חדשות שמורכבות מאבני בניין כימיות רגילות כמו אקמול. כדי לייעל את תהליך הפיתוח, הן מסמנות את אבני הבניין באמצעות מולקולות דנ"א קצרות, כמו ברקודים. כך הן מנסות מיליארדי אבני בניין בצורות קומבינטוריות ומשתמשות בריצוף דנ"א כדי לקרוא את הברקודים האלה.
מדענים אחרים הראו שאפשר לשמור קבצי מוסיקה או וידאו על מולקולות דנ"א, וכך להגיע לרכיב זיכרון קטן מכל רכיב אפשרי אחר. למעשה, איך שהתחילה ההוזלה של הריצוף המדענים החלו לרצף כל מה שזז. בסביבות שנת 2010, למשל, הוצג בכנס ריצוף של גבינת ברי לאורך חייה כדי להבין את הדינמיקה של אוכלוסיית החיידקים שבה.
מכונות ריצוף הדנ"א של אילומינה אינן מוצר, אלא למעשה פלטפורמה טכנולוגית שמאפשרת לתעשייה שלמה של חברות ביוטכנולוגיה להתפתח סביבה. החברה פעלה בשוק כמו שירותי התשתית האחרים המוכרים לנו מהעולם: אני מספקת שירות של ריצוף גנטי זול ואמין - תעשו עם זה מה שאתם רוצים. כמו שאמזון מספקת שירותי ענן. במשך שנים רבות החברה באמת חשבה שזה המודל המתאים לה, חברה של מוצר אחד שהוא תשתית לאין ספור עסקים אחרים. עד שהגיעו להזדמנות הגדולה.
הגביע הקדוש
אפשר לראות דנ״א עוברי במחזור הדם של נשים בהריון, כלומר חתיכות של דנ"א שהגיעו מהתינוק. זה פתח תעשיה שלמה של בדיקות שהחליפו את בדיקת סיסי השליה, שהיא בדיקה מסוכנת לאם ולעובר. פתאום היה אפשר לקחת דגימת דם מהאם, לבצע ריצוף גנטי ולקבל מידע דומה.
אבל ב-2013 קרה דבר מוזר: נשים הגיעו לבדיקות כאלה ונראה שלחלקן יש לא רק דנ״א של העובר במחזור הדם, אלא גם כל מיני מוטציות מוזרות, ברמה נמוכה. ד"ר מרדית הולקס מילר, רופאה שהיא מנהלת מעבדה של אילומינה, מצאה את האבנורמליות הללו ושמרה אותן בצד, בלי להבין עדיין מה המשמעות. הבדיקות עצמן, כזכור, היו מיועדות לבחון את הדנ"א של התינוק שבמחזור הדם.
חודשים אחר כך, כשעשתה עושה פולואו אפ לנשים שאצלן התגלו האבנורמליות הללו - התברר שיש להן סרטן. לאו דווקא סרטן הדם, אלא כל מיני סוגים של סרטן. ד"ר הולקס מילר חשדה שיש קשר בין התופעות המוזרות שהתגלו בריצוף הגנטי של הדם לבין העובדה שגילו אצל אותן נשים סרטן בשלב מאוחר יותר. היא הלכה עם זה להנהלה של אילומינה, אבל ההנהלה לא התייחסה. אחרי הכל, האסטרטגיה היא להתעסק בתשתית, לא באפליקציות שעל התשתית הזו.
אבל ד"ר הולקס מילר לא ויתרה. היא המשיכה לנסות לוודא, בשלב מסוים גם בתה שלה חלתה בסרטן והיא ערכה לה את הבדיקה. בהמשך היא אספה מספיק מידע כדי לשכנע את ההנהלה של אילומינה שהטכנולוגיה של הריצוף מאפשרת משהו שנשמע כמעט בדיוני – גילוי מוקדם, ממש ממש מוקדם, של סרטן.
ככל הנראה תאים של גידולים סרטניים מוציאים את הדנ"א הסרטני שלהם לתוך הדם, ויוצרים חתימה עדינה שריצוף דנ"א מצליח לגלות. וזה מאפשר משהו מהפכני באמת: liquid biopsy. כלומר אפשרות לגלות אם לאנשים יש סרטן באמצעות בדיקת דם פשוטה שתעבור ריצוף מסיבי.
ד"ר מרדית הולקס מילר, רופאה ומנהלת מעבדה של אילומינה, מצאה אבנורמליות בבדיקות של נשים בהריון ושמרה אותן בצד, בלי להבין עדיין מה המשמעות. חודשים אחר כך, כשעשתה עושה פולואו אפ לנשים הללו - התברר שיש להן סרטן
יש סוגים רבים של סרטן שאי אפשר לגלות עד שלב מאוחר יחסית, וגם אלו שניתנים לגילוי מצריכים בדיקות לא נעימות או כואבות, כך שאנשים נוטים להימנע מהן. מרבית הבדיקות ממוקדות בסוג אחד של סרטן או באיבר אחד. מרביתן יקרות, וחלקן יכולות לזהות את הגידול רק כשהוא כבר מגיע לגודל מסוים.
אבל אם אפשר לזהות סרטן מוקדם באמצעות ריצוף דנ"א של בדיקת דם פשוטה, אולי אפילו בדיקה שנתית שגרתית, אנחנו מדברים פה גם על דרך להילחם בצורה אפקטיבית יותר במחלה איומה ונוראה – וגם על שוק עצום שכולל בעצם כמעט כל אדם.
וזה קילר אפ. אם אתה מרצף את הגנום של אדם, אתה עושה את זה פעם אחת בחיים. מתוך 8 מיליארד אנשים על פני כדור הארץ, יש נניח מיליארד שיש להם את הכסף לעשות ריצוף גנטי. ונניח שהם, או רובם, צריכים ורוצים לעשות את הבדיקות הללו – במשך 40 או 50 שנה. וכדי למצוא את המוטציות הסרטניות שנמצאות מוקדם בתוך הדם צריך לרצף המון. זו בדיקה שדורשת יותר משאבי ריצוף מסתם ריצוף רגיל לגנום האנושי.
אילומינה הבינה שמכל האפליקציות האפשריות שתשתית הריצוף שלה יכולה לאפשר, זו ביצת הזהב הגדולה: בדיקה שנעשית פעם בשנה ודורשת יותר משאבי ריצוף מכל הבדיקות האחרות. אילומינה הבינה שמצאה את הגביע הקדוש, והקימה את Grail ב-2015. 20% בבעלות אילומינה והשאר ממשקיעים. ב-2017 גייסו מיליארד דולר, כולל 100 מיליון מביל גייטס וג'ף בזוס. כולם מבינים שפיתוח שיאפשר לזהות סרטן מוקדם לפני כולם הוא משהו מהפכני באמת.
בשיחה שקיימנו עם מי שהיה מנכ"ל אילומינה באותן שנים, ג'יי פלטלי, שאלנו אותו למה להוציא את הדבר הגדול הזה החוצה, לחברה נפרדת. הוא נתן כמה סיבות – רצו שזה יעבוד כמו סטארט אפ עם צוות ממוקד וקטן שיוכל לרוץ מהר ללא בירוקרטיה; רצו למשוך כוח אדם איכותי ויוצא דופן ולתגמל עם אופציות ומניות כמו שאפשר בסטארט אפ.
אבל דבר נוסף שהוא הזכיר ועלה גם בשיחות עם בכירים אחרים בחברה נראה כמו הסיבה העיקרית למהלך: ההנהלה של אילומינה הבינה שגרייל הולך להיות פרויקט יקר וארוך, שייצור הכבדה חשבונאית. האנליסטים שמסקרים את המניה – של החברה ששולטת ב-90% משוק הריצוף, כזכור – יראו ירידה ברווחים לאורך תקופה ארוכה עם השקעות של מאות מיליונים או לא מיליארדים של דולרים, עד שההכנסות יגיעו.
מעבר לכך, פיתוח של אפליקציה, מדהימה וגדולה ככל שתהיה, מתנגש עם האסטרטגיה הקיימת של אילומינה – הם מספקים ריצוף גנטי, לא רודפים אחרי כל השימושים האפשריים שלו. לכן הוחלט שהם ישקיעו, יישארו קרובים למה שקורה בחברה, ויקנו אותה גם אם במחיר יקר יותר כשהסיכון ירד. ואז הם ידעו ויוכלו להפיץ את המוצר הזה בצורה הטובה ביותר.
אסור לכם לגעת בגביע שמצאתם
בספטמבר 2020 אילומינה הבינה שגרייל כנראה מתקרבת לבשלות הנדרשת, והחליטה לשלם ביוקר כדי להחזיר את החברה הביתה. הם הציעו לרכוש את החברה בעסקה של 8 מיליארד דולר. אבל אז ה-FTC ורשות התחרות האירופיות התערבו. אילומינה השלימה את הרכישה, אבל ה-FTC ונציבות המסחר האירפאית הורו לה לשמור על גרייל כחברה נפרדת, אחרת הם יחטפו קנסות ענק.
אילומינה הבינה שמכל האפליקציות האפשריות שתשתית הריצוף שלה יכולה לאפשר, זו ביצת הזהב הגדולה: בדיקה שנעשית פעם בשנה ודורשת יותר משאבי ריצוף מכל הבדיקות האחרות. אילומינה הבינה שמצאה את הגביע הקדוש, והקימה את Grail ב-2015. 20% בבעלות אילומינה והשאר ממשקיעים
לפני כמה חודשים, בספטמבר 2022, בית משפט בארה״ב פסק לטובתה של אילומינה וקבע שאין מניעה תחרותית והמיזוג יכול לצאת לפועל, אבל האיחוד האירופי לא מאשר את המיזוג. כרגע גרייל ממשיכה בדרך עצמאית, וממש עכשיו הוכרז סבב גיוס שלישי של 300 מיליון דולר.
זו מכה אדירה לאילומינה. 20 שנה לא מנעו מיזוג ורטיקלי; זו חברה שנולדה באילומינה; ובכלל לא מוכרים את גרייל באירופה. ומה שמאוד עצוב מבחינת אילומינה זה שיכול להיות שגרייל תהפוך להיות חברה גדולה הרבה יותר מאילומינה.
גילוי נאות: ניר סבתו עובד בקרן אנטרה קפיטל, שהייתה המשקיעה הראשונה בסטארט אפ של פרופ' ארליך.